Agonistas GLP-1, duales y triples

Qué hace un agonista

El intestino le avisa al cerebro que la comida ya llegó, y lo hace con hormonas, entre ellas GLP-1 y GIP. Un agonista es una molécula que se une al receptor de una de esas hormonas y produce la misma señal, pero dura mucho más.

Este artículo ordena la categoría por cuántos receptores activa cada compuesto.

Receptor por receptor

Un receptor. Los agonistas de GLP-1 fueron los primeros. Actúan sobre el apetito y la saciedad, y los compuestos de dos y tres receptores conservan esa vía.

Dos receptores. Tirzepatide suma el de GIP. Las dos vías regulan el apetito y la saciedad por rutas distintas, y las dos intervienen en el manejo de la glucosa.

Tres receptores. Retatrutide suma el de glucagón. Los estudios asocian ese tercer receptor con más gasto energético, una palanca distinta del hambre: quemar más en vez de comer menos. Es lo que separa al agonista triple de los otros dos.

Qué reportan los ensayos

El ensayo SURMOUNT-1, publicado en el New England Journal of Medicine, reportó con Tirzepatide una reducción media de peso corporal de 20.9% a 72 semanas, contra 3.1% del grupo placebo.

El ensayo de fase 2 de Retatrutide en obesidad, también en el New England Journal of Medicine, reportó una reducción media de 24.2% a 48 semanas, contra 2.1% del placebo.

Las dos cifras corresponden al grupo de dosis más alta de cada ensayo.

Cuándo vale comparar dos cifras

Para leer bien las cifras de arriba hay que separar dos tipos de comparación.

Hay una comparación cabeza a cabeza en obesidad. Un ensayo con 751 adultos enfrentó a Tirzepatide con Semaglutide, un agonista de un solo receptor, y reportó 20.2% de reducción de peso contra 13.7%, y 18.4 cm menos de cintura contra 13.0 cm. En diabetes tipo 2, el ensayo SURPASS-2 también los enfrentó. Una comparación así es válida porque los dos brazos corren en el mismo ensayo, con la misma población y la misma duración.

Las dos cifras de la sección anterior no funcionan así. El 24.2% sale de un ensayo de 48 semanas y el 20.9%, de otro de 72, cada uno con sus propios participantes y criterios de inclusión. Ponerlas lado a lado no dice cuál de los dos compuestos reduce más peso.

Grasa contra músculo

Un subestudio de composición corporal, dentro del ensayo de fase 2 de Retatrutide en diabetes tipo 2, inscribió a 189 participantes y completó las dos mediciones por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA), la inicial y la de la semana 36, en 103. Reportó reducciones de masa grasa de hasta 26.1%.

El mismo subestudio reportó que la proporción de masa magra perdida respecto del peso total perdido fue similar a la de otros tratamientos para obesidad.

Ese artículo no encontró que Retatrutide dirija la pérdida hacia la grasa mejor que otros tratamientos, y tampoco que la pérdida cueste proporcionalmente más masa magra.

Más allá de la comida

Hay una línea de investigación que empezó como observación incidental y hoy tiene ensayos propios: el efecto de esta clase sobre conductas de consumo que no son comer.

En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, en 48 personas con trastorno por consumo de alcohol, un agonista de GLP-1 redujo el antojo semanal y algunas medidas de consumo: las copas por día en que se bebió y lo bebido en una prueba de laboratorio. No redujo el número de días de consumo. En los 13 participantes que fumaban al entrar también bajaron los cigarrillos por día que reportaron. Otro agonista de GLP-1, en un ensayo distinto, no afectó el tabaquismo pero sí redujo el consumo de alcohol.

Ningún ensayo publicado ha medido esas conductas con Retatrutide ni con Tirzepatide.

Qué falta

• Ninguna comparación directa entre el dual y el triple. Es el dato que resolvería la comparación de arriba, y no está publicado.
• Los datos de fase 3 de Retatrutide todavía no están publicados en artículo revisado por pares.

Preguntas

¿Más receptores es siempre mejor? No está demostrado. En obesidad, el ensayo directo reportó más reducción de peso con el agonista dual que con el de un solo receptor, y entre el dual y el triple no hay ensayo publicado. Cada vía añade también su propio perfil, y el dual tiene más investigación acumulada que el triple.

¿Por qué el catálogo publica cifras de ensayos? Porque son hechos sobre estudios publicados, y cada uno se puede comprobar contra su fuente. Los rangos de dosis de esos ensayos están en las fichas de Retatrutide y Tirzepatide, con su procedencia, y ninguno es una indicación de uso.

Fuentes

• New England Journal of Medicine · ensayo SURMOUNT-1 de Tirzepatide.
• New England Journal of Medicine · ensayo SURPASS-2, Tirzepatide y Semaglutide en diabetes tipo 2.
• Ensayo aleatorizado cabeza a cabeza en obesidad, 751 adultos, Tirzepatide contra Semaglutide. De aquí salen el 20.2% contra 13.7% y los 18.4 cm contra 13.0 cm.
• New England Journal of Medicine · ensayo de fase 2 de Retatrutide en obesidad.
• The Lancet Diabetes & Endocrinology · subestudio de composición corporal del ensayo de fase 2 de Retatrutide en diabetes tipo 2, medición por DXA.
• Ensayos aleatorizados de agonistas de GLP-1 en consumo de tabaco y en trastorno por consumo de alcohol.